康普森客户发表国际权威杂志《Cancer Cell》

来源:康普森 发表日期:2017-12-21 浏览量:3237

客户信息:中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室胡卓伟研究员团队
影响因子:23.21
康普森生物提供:Affymetrix小鼠Gene 2.0 表达谱芯片


Cancer Cell发表新文:白血病发病的分子机制研究取得突破性进展

中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室胡卓伟研究员团队多年来针对假性激酶TRIB3(Tribbles homolog 3)蛋白开展研究,在白血病发病的分子机制和药物靶向治疗方面取得了较大的突破。该研究团队最新研究成果显示,假性激酶TRIB3(Tribbles homolog 3)通过与原癌蛋白PML-RARa相互作用,维持了该蛋白的稳定,抑制p53介导的抗癌作用,促进急性早幼粒细胞白血病(APL)发病、疾病进展和对治疗的耐受。这一发现为APL的治疗提供了新的治疗概念和药物靶点。该研究成果于2017年5月8日在线发表在国际权威科学期刊《癌细胞》(Cancer Cell)上(影响因子23.21)。(本研究中Affymetrix 小鼠Gene 2.0表达谱芯片由北京康普森公司提供分析服务)

研究背景
急性早幼粒细胞白血病(APL)是由原癌蛋白PML-RAR诱发的白血病亚型,具有发病凶险、早期死亡率高的特点。目前临床广泛采用的全反式维甲酸(ATRA)和砷剂联合治疗方案虽能明显改善疾病预后,但严重的毒副作用以及部分患者存在复发的现象,敦促研究人员进一步探索该疾病的发病机制,并寻找潜在的治疗药物。
研究意义
该研究从全新角度阐释了APL发病的分子机制,鉴定和发现了TRIB3与PML-RAR相互作用这一肿瘤治疗的潜在新靶点。同时,还研发出了靶向TRIB3与PML-RAR相互作用的治疗性多肽,实现了分子机制研究与医学转化产业的有效衔接。
研究成果
近期研究显示,假性激酶Tribbles同源蛋白家族成员(TRIB1、TRIB2和TRIB3)可通过扮演应激反应感受器的角色,连接各种代谢应激因素参与多种炎症疾病和肿瘤的发生发展。Trib1和Trib2作为原癌基因促进急性粒细胞白血病(AML)的发病及其分子机制研究已被逐步阐明,但Trib3与白血病之间的关系却鲜有提及。
该团队早期研究成果显示,TRIB3不仅促进TGFB1介导的肿瘤侵袭和迁移,还作为纽带连接代谢危险因素与肿瘤进展。本次Cancer Cell在线发表的研究中,该团队发现多种AML亚型患者骨髓组织高表达TRIB3,并且TRIB3表达量与APL疾病进展以及治疗的耐受呈正相关。使用三转基因小鼠模型发现,敲除PML-RAR转基因小鼠的Trib3后小鼠不再发生APL;而敲入Trib3的PML-RAR转基因小鼠APL发生率为100%,并且发病时间明显提前,表明TRIB3参与PML-RAR诱发的APL发病和疾病进展。
该团队研究进一步发现,APL细胞中高表达TRIB3通过与PML-RAR/PML发生相互作用,抑制PML-RAR的苏木化、泛素化和降解,维持PML-RAR原癌蛋白的功能。他们通过筛选得到了可靶向结合TRIB3的先导化合物,将一段细胞穿膜肽与先导物融合后,新的嵌合分子可加速PML-RAR的降解,恢复PML核小体的数量,且该嵌合分子在细胞和整体动物水平均显示出极强的抗APL作用。目前靶向蛋白-蛋白相互作用是药物研发的新兴和热点领域,并已显示出巨大的应用前景和潜在经济价值。胡卓伟教授研究团队表示,阻断TRIB3与PML-RAR蛋白质间相互作用不仅为APL治疗提供了新的思路和策略,同时这一研究在PML相关实体肿瘤的治疗上也将具有极大的应用前景。
本研究采用了Thermo Fisher科技公司的Affymetrix小鼠Gene 2.0表达谱芯片,相关技术服务由北京康普森生物提供。北京康普森生物是一家以生物技术服务为主导的创新型企业,专注于生命科学领域的前沿技术:基因芯片以及第二代高通量测序,建立标准生物实验室,引进美国Illumina及Affymetrix高端实验平台,并与业界顶尖专家合作,共同为生命科学领域的卫生医疗机构、农业机构、大学院校、科研机构等开展科技技术服务、科技课题合作、临床与农业应用项目推广等业务。欲了解更多信息,请访问http://www.kangpusen.com或关注微信公众号-康普森生物。

原文链接
Li K et al. TRIB3 promotes APL progression through stabilization of the oncoprotein PML-RARa and inhibition of p53-mediated senescence. 2017. Cancer Cell 31, 697–710.
Doi: http://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(17)30161-7

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